子宫内膜异位症与血管生成 血管生成是指血管从萌芽状态发展成新生血管的复杂过程，它是由诱导血管生成的组织细胞、血管内皮细胞及微环境相互作用、相互影响。现已公认血管生成是癌肿生长和扩散的必要条件，它除可见于不同的病理过程，如炎症反应、伤口愈合、免疫反应、肿瘤发生、动脉硬化症等，还可见于正常生理过程，如子宫内膜周期性修复、黄体形成及胚胎发育等。 Ems与血管生成有关的主要证据有： （1）腹腔镜下可见异位病灶内部和周围有特征性的大量新生血管生成。 （2）患者的腹腔液（PF）及异位病灶中多种血管生成因子明显增高。 （3）盆腔异位内膜基底部毛细血管的数量和面积显著增多。 （4）患者内皮细胞增殖指数明显高于对照。 （5）盆腔外异位内膜病灶也被发现存在于血管生成活跃的部位，如肺、皮肤、肌肉以及手术切口等处。 （6）病理形态学上此病最显著的特征为：腹腔血管生成增加，异位内膜种植和粘连形成。 从大体形态上，此病可分为几种不同病变：典型病变（黑色或蓝黑色）、红色病变（囊泡状，红色火焰状和腺管状）及白色病变（白色浑浊灶，黄-褐色斑块，还形腹膜缺损等）。 其中红色病变血管生成及有丝分裂活性最高，白色病变血管生成最弱，未见有丝分裂像。这表明在异位灶形成的早期，组织内新生血管对后续发展起重要作用，因此红色病变更活跃，可能为内膜腺体、间质种植、发展的基础。 子宫内膜异位症血管生成调控 血管生成的细节相当复杂，目前至少发现14种以上的因子参与调节，它们或通过刺激血管内皮细胞增生、迁移直接或通过影响其他靶细胞等因素间接调控血管生长，从而参与子宫内膜异位症的形成和发展。 一、 促进因子 （1）酸性成纤维生长因子（aFGF），碱性成纤维生长因子（bFGF）：均为潜在的调节血管生成的因子，在患者PF中有相对高表达。 （2）血小板衍生内皮细胞生长因子（PD-ECGF）：在异位的上皮细胞和间质细胞中都有表达并伴新生血管生成，呈剂量-依赖效应，它与血管内皮生长因子（VEGF）有部分同源性。 （3）转化生长因子α、β（TGF-α、β）：是一种以抑制免疫为主的负性因子，同时可活化血管生长因子，在大鼠子宫内膜异位症模型中有表达，它与PDGF协同可上调VEGF的表达。 （4）白细胞介素8（IL-8）：为8ku的蛋白质，是中性粒细胞的化学诱导和激活因子，还诱导几种细胞粘附分子表达，同时也是MФ衍生的潜在的血管生成因子。研究发现患者PF中IL-8浓度明显高于对照组，且与病变程度呈正相关，而与月经周期无关。 （5）肿瘤坏死因子α（TNF-α）：虽然其起源尚未证实，但新近研究中有学者认为TNF-α比IL-8更有促进血管生成的作用，低浓度促进异位子宫内膜生长，高浓度有抑制作用。 （6）整合素（Intergrin）：为细胞粘附分子中的一族，有多种构成形式，包含14种α亚基和8种β亚基。其中αvβ3研究最多，它存在于多种细胞类型中，在细胞-细胞间质，细胞-细胞外基质粘连中有作用，并已报道在血小板聚集、免疫功能、组织损伤及肿瘤浸润中均有作用。研究认为整合素在子宫内膜异位症病灶的高表达与其高复发率相关。 （7）血管内皮生长因子（VEGF），研究最多的是VEGF-A，它是一种二聚体糖蛋白，直接作用于内皮细胞，诱导短暂的钙离子积聚，细胞分化和迁移。在子宫内膜异位症患者中，VEGF主要存在于异位病灶及腹腔液中，活化的巨噬细胞为其主要来源。 VEGF在宫腔内膜和异位内膜中的表达不同，前者的增生期中腺上皮和间质中均有表达，在分泌期和月经期中仅腺上皮表达，而异位内膜中主要存在于间质内散在细胞中，腺上皮表达弱阳性。 二、 抑制因子 （1）血管抑制素（angiostatin），为血浆纤维蛋白溶解酶原，能选择性抑制内皮细胞增殖。 （2）内皮抑制素（endostatin），为胶原蛋白相关片段，对血管生成具有特异性的抑制作用。 （3）IL-13，可抑制炎性因子的合成，降调PGE的生成。 （4）泌乳素（prolactin），抑制内皮细胞迁移，增加内皮细胞中血浆酶原激活抑制剂-1的表达。 三、 血管生成与免疫调控 多年的研究表明，子宫内膜异位症存在多种免疫改变：患者针对自身子宫内膜细胞的T细胞毒性作用较对照组明显降低，CD4细胞增多，其外周血和腹腔液中NK细胞介导的细胞毒性作用减弱，外周自身抗体增多，并且血清、宫颈和阴道分泌物中补体C3、C4也高于正常。研究发现免疫与血管生成密切相关，免疫监视减弱促使脱落内膜种植，NK细胞活性缺陷有促进作用。 腹腔液中的巨噬细胞是连接血管生成与免疫的桥梁。研究发现，内膜异位症患者腹腔液中，不仅巨噬细胞的数量增加，而且活性加强，它作为一种重要的抗原提呈细胞，可介导宿主的防御机制，识别、吞噬和破坏“异己”，还能分泌多种细胞因子，参免疫调节。 巨噬细胞可调控VEGF表达，在激活的巨噬细胞中，约90%以上的VEGF表达为HLA-DR（+），且巨噬细胞上有VEGF受体的表达。Keenan等用强效免疫增强剂治疗大鼠的子宫内膜异位模型，发现其病灶明显消退，巨噬细胞和CD8+细胞数目增加，证实它们在增强免疫的同时也抑制血管生成。 当前血管生成的意义已逐渐被认识，但是确切的调控机制尚需进一步研究。此外，以抑制血管生成为靶向的子宫内膜异位症治疗也在实验研究阶段。 |
